Dioxine et peau (MADISH) (Pour les professionnels)

• Cas d’étude d’intoxication chez l’homme par 2-5mg de dioxine: effet en trois mois: étude de 2004 à 2009

1. Dioxine signifie 2,3,7 8  tetrachlorodibenzodioxin-TCDD)

• Diagnostic Différentiel

1. chloracné=terme inapproprié (le chlore n’est pas impliqué, ce n’est pas de l’acné),
2. Introduction d’un nouveau terme: MADISH: Métabolizing Acquired Dioxin Induced Skin Hamartoma
3. la dioxine se lie a un récepteur nucléaire telle une hormone: aryl hydrocrbon receptor (AHR), lipophilie.

• La dioxine:

1. se lie aux graisses et y est stockée pour longtemps (poulet…)
2. ne peut pas être métabolisée par cytochrome P450 dans le foie
3. a une demi-vie de 7-10 ans
4. la modulation d’activité génique induite est via cyp1a1, p27, bax…qui influencent: inflammation; prolifération; différentiation; métabolisme…)
5. Ces différents mécanismes affectent les organes suivants: foie; pancréas; peau; articulations; nerfs; intestins.
6. *La dioxine est un Dioxin is a xénobiotique. D’autres substances comme la fumée de cigarette, l’Amineptine (Survector, Servier) et la tianeptine (Stablon, Servier) ont induit le développement de lésions similaires.

• Nos connaissances avant le cas d’intoxication humaine:

1. méta analyses disponibles: aucune
2. cas identiques: 1 seul case report de Vienne en 1997 (fillette empoisonnée progressivement alors que ici d’un coup). 1 second de Vienne
3. Séveso: accident par Roche. L’homme atteint a reçu des doses deux fois supérieures aux personnes à proximité de l’usine de Seveso (1982) (ce qui correspond à 20000 la dose normale limite): cicatrices déprimées après 15 ans

• Questions: quels sont les gènes activés?:  prospective genome-wide transcriptional responses and anaylses in blood and skin. sur 51980 gènes (microarray):

1. 474 gènes modulés dans la peau
2. 3928 dans le sang
3. 79 modulés dans le sang et la peau

• Histopathologie:

1. qu’est-ce qui est anormal dans la peau de ce patient:

-pas de glandes sébacées

-kystes épidermiques: augmentation de marquge de ki67 et pseudopodes avec synthèse de nouveaux kystes

-dépôt de mucine

-glandes sébacées sont en fait transformées en hamartomes du MADISH

-action sur les cellules souches de glandes sébacées: sebaceous gland stem cell (SGSC)

-glandes sébacées, poils et épiderme maintenus

-l’activation promoteur de CYP1A1 (Cytochrome P450) chez les souris transgéniques induit l’expression de GFP (green fluorescent protein) dans le foie et le museau et oreilles ! des souris. (JID 2008)

• Alors pourquoi fait-on MADISH ? (physiopathologie):

1. expression du gène CYP, de la protéine et de la cinétique de la dioxine dans la lésion: L’ARNm du CP1A1 et CYP1A2 sont massivement exprimés. Egalement mis en évidence par immunohistochimie. CYP est encore plus concentré dans les nouvelles lésions et bourgeons.
2. métabolisme de la dioxine: la peau en accumule sur 10-15 mois puis s’élimine comme le sérum et les lipides sur 45 mois. Les concentrations dans les graisses sont quand même 3 fois plus importantes.
3. l’éimination n’est pas uniquement métabolique  mais aussi dans la peau qui a aussi au contraire des graisses un métabolisme ++ et un effet métabolique ++

• Thérapeutique

1. aucune amélioration ne fût observée après 1 an
2. amélioration observée entre mai et novembre 2006 (patient diagnostiqué début 2004 et officiellement déclaré guérit en 2009).
3. « la dermabrasion n’est pas inutile en plus l’enelever les kystes par excision un par un. »
4. les rétinoïdes sont en fait une erreur, les stéroïdes sont modérement actifs

• Que faire pour les prochains patients?

1. Admettre que d’anciens cas sont en fait des MADISH
2. certains cas de maladie de Verneuil pourraient être une intoxication à la dioxine.
3. Biopsies à faire chez les patients acnéiques?
4. AHR lie TH17 qui stimule Il-17 et Il-22 (qui induit une prolifération de l’épiderme). Interêt de la nouvelle thérapie biologique anti Il-22?

Source de l’information: « HMDP visiting expert » Professeur JH Saurat -Singapour – janvier 2010

*Rencontres Romandes de Dermatologie et Vénéréologie – Morges, Suisse – march 2011